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Terapia gênica para o câncer: uma nova arma no combate à doença!

ENTREVISTA - Ficha Técnica: Eugenia Costanzi Strauss - Graduação em Biologia, Modalidade Médica, EPM (hoje UNIFESP). Mestrado e Doutorado em Biologia Molecular pela UNIFESP. Pós-Doutorado em Terapia Gênica, Cancer Center, Universidade da Califórnia - San Diego.
Cargo atual: Prof. Dr. Depto. de Biologia Celular, Instituto de Ciências Biomédicas, USP - Responsável pelo Laboratório de Terapia Gênica, ICB-USP.

Biotec Pra Galera - Todos os tipos de câncer envolvem alterações genéticas das células?

Eugenia Costanzi Strauss - Sim, câncer é produto do acúmulo de mutações. De forma simplificada existem 2 tipos de genes alvos para as mutações transformantes: genes supressores de tumor ou anti-oncogenes e oncogenes. Os primeiros são genes responsáveis pelo controle negativo da divisão celular, pelo processo de envelhecimento celular, morte celular e resposta a danos e estresse.

O segundo tipo são genes que ativam a divisão celular, estimulam angiogênese e genes de sobrevida. Nos tumores os genes supressores de tumor ou anti-oncogenes estão ausentes, perdidos ou inativos, enquanto os oncogenes estão ativados, amplificados ou super-expressos. O tumor é resultado de um desbalanço da ativação descontrolada de genes de proliferação e da inibição de genes supressores de proliferação.

Biotec Pra Galera - O que pode causar essas alterações?

Eugenia - Diversos fatores! O mais natural é a longevidade: na medida em que as células vivem mais, se dividem mais e têm mais chances de sofrerem mutações. Por esta razão, a incidência de câncer aumenta com a idade. A maioria dos tumores humanos são carcinomas, ou seja, tumores derivados de células epiteliais, células que estão sempre se dividindo para repor células mortas, como pele, pulmão, próstrata, mama, etc. O risco das mutações transformantes aumenta com a exposição a agentes como raios ultravioleta, radiação ionizante, fumo, agentes oxidantes, etc. Também existe a herança genética, ou seja, suscetibilidade, que é uma predisposição herdada da família.

Biotec Pra Galera - Como a terapia gênica pode "corrigir" esses genes defeituosos?

Eugenia - A terapia gênica não corrige, ela remedia a situação. Por exemplo, aqui no laboratório nós remediamos a falta de expressão de um gene supressor de tumor colocando uma nova cópia, agora normal e ativa dentro da célula tumoral.

Biotec Pra Galera - Como os genes são inseridos nas células dos pacientes?

Eugenia - Os genes terapêuticos são transferidos por vírus recombinantes produzidos no laboratório. Os mais populares são os adenovírus e os retrovírus.

Biotec Pra Galera - Como esse material "sabe" o local certo do DNA onde deve entrar?

Eugenia - Existem várias estratégias para direcionamento:
1. Nós podemos fabricar vírus que são reconhecidos apenas por células que possuem um receptor de membrana específico, por exemplo, apenas células de carcinoma de próstata;

2- Outra estratégia é produzir vírus onde o gene terapêutico tem um promotor que só será ativado na célula-alvo. Se infectar uma célula normal ou não-alvo, ele não será expresso. Em tal situação, a expressão do vírus depende dos fatores de transcrição presentes na célula-alvo.

Na maioria dos protocolos clínicos os vírus são administrados in situ, ou seja, diretamente no tumor. Os vírus não ultrapassam uma ou duas camadas de células; assim, sua distribuição é restrita.

Biotec Pra Galera - Os genes defeituosos desaparecem ou continuam nas células do paciente?

Eugenia - Continuam no paciente. Genes podem ser desligados, silenciados, mas esta estratégia é mais complicada e tem pouca especificidade in vivo.

Biotec Pra Galera - Em que fase da pesquisa da terapia gênica no tratamento do câncer o seu grupo está agora?

Eugenia - O nosso grupo procurar utilizar genes supressores de tumor ou controladores negativos do ciclo celular para inibir o crescimento dos tumores. Todos os tumores têm em comum divisão celular exagerada, assim um tratamento que inibe a proliferação celular pode ser utilizado em diversos tipos de câncer como mama, pulmão, glioblastoma (cérebro), próstata, etc.

Nós construímos e produzimos vírus portadores de genes supressores de tumor e utilizamos esses vírus para infectar células tumorais derivadas de pacientes. No momento, estamos trabalhando mais com células de carcinoma de pulmão, próstata e glioblastoma. Após identificar quais os vírus que são mais eficientes in vitro (na cultura de células), nós começamos a tratar animais de laboratórios, modelos animais (eficiência aqui significa matar as células ou induzir parada do ciclo de divisão celular ou, ainda, induzir o processo de envelhecimento celular).

Hoje nós estamos nesta fase pré-clinica trabalhando com modelos animais in vivo e validando a droga gênica, ou seja, o vírus. Em seguida, podemos pensar no protocolo de fase I para tratamento de humanos. Nesta fase, 20 pacientes recebem o tratamento com o objetivo de acompanhar possível toxicidade, efeito colateral, dose e via de administração.

Biotec Pra Galera - Existe alguma previsão de quando os testes poderão ser feitos em humanos?

Eugenia - Nos EUA, protocolos clínicos de terapia gênica para o tratamento do câncer são realizados desde 1995. Já na América do Sul, nenhum protocolo foi desenvolvido. O mais próximo de nós foi um protocolo realizado no México para o tratamento de carcinoma de próstata, com participação de pesquisadores e empresas americanas. O primeiro tratamento em humanos utilizando transferência gênica foi realizado em 1990, para o tratamento de crianças com ADA (deficiência de adenosina deaminase), uma doença imunológica.

No Brasil, não existe previsão. Um protocolo clínico experimental de fase I é caro e, no exterior, sempre é realizado por uma universidade em parceria com uma empresa privada, interessada no desenvolvimento do produto. Terapia gênica precisa de um laboratório e de uma equipe acadêmica com atitude e administração de um laboratório privado voltado para o desenvolvimento de drogas.

A meta é a produção de um medicamento que será administrado em seres humanos, não pode ser feita por laboratório de pesquisa comum, nem por pós-graduandos ou estudantes, requer pessoal formado e com experiência. A maioria dos protocolos não passa da fase I e requer um grande investimento em pesquisa. Um protocolo clínico de TG de fase I não é uma tese, é uma pesquisa científica profissional, que precisa ser realizado sob a proteção e critérios do ambiente acadêmico.